荷包满满的赛诺菲能否靠另辟蹊径在BTK抑制剂竞赛中杀出重围？

在出售了再生元2160万股股票后，赛诺菲可谓“粮草”充实，这为接下来适宜的收购、合作提供良好的经济基础。资金雄厚的赛诺菲于近日签下了他自出售再生元股票后“买买买”的第一单——赛诺菲将以100美元/股，交易总额约为36.8亿美元的价格收购Principia Biopharma。

Principia的一系列BTK在研资产能够进一步加强赛诺菲自身免疫和过敏性疾病的核心研发领域，但对于赛诺菲而言，这笔收购交易中最吸引人的资产莫过于SAR442168这款双方共同合作的针对多发性硬化症（MS）和其他中枢神经系统疾病的BTK抑制剂。

Principia的在研管线

根据2020年4月23日赛诺菲公布的试验结果显示，治疗12周后，接受SAR442168治疗的患者大脑中通过磁共振成像（MRI）测量的MS相关疾病活动被显著降低。与对照组相比，接受SAR442168治疗的患者大脑中新增和增大的Gd-T1（gadolinium-enhancing T1）病变数量减少85%，达到试验的主要终点。新增和增大的T2（new or enlarging T2 hyperintense lesions）病变数量相对减少89%，达到试验的次要终点。

图片来源：参考资料2

2期的积极数据激励着赛诺菲在这款在研药物上继续下注，目前赛诺菲已在不同的多发性硬化症患者群体中启动了4项3期试验。如果未来这4项试验的结果均呈现积极良好的结果，SAR442168未来可能会在多发性硬化症领域一骑绝尘。

但这款在研药物终归是两家合作，赛诺菲不可能独享该在研药物的所有红利。根据2017年11月赛诺菲与Principia达成的合作协议，Principia授予赛诺菲在全球范围内的独家许可开发和商业化权益以开发BTK抑制剂SAR442168治疗多发性硬化症和其他中枢神经系统疾病。而相应，赛诺菲将会支付Principia支付4000万美元的预付款，未来可能总计7.65亿美元的里程碑式付款，以及产品销售的特许权使用费。

而此次赛诺菲对Principia这笔价值37亿美元的收购将会使赛诺菲免于向Principia支付数十亿美元的全球独家许可相关的潜在款项，更能促进SAR442168的商业化。根据Jefferies的分析师预测，如果在3期试验成功，SAR442168的全球销售额将达到20亿美元的峰值。

赛诺菲这一笔收购，可谓算盘打得啪啪响。

当然，作为制药行业顶尖玩家，赛诺菲也自然不会只是看中了SAR442168这一款在研药物。Rilzabrutinib（PRN1008）这款口服BTK抑制剂也颇具竞争力。在天疱疮这一罕见病方面，Rilzabrutinib已经获得了美国FDA授予的治疗寻常型天疱疮孤儿药物认定以及欧盟委员会授予的治疗天疱疮(寻常型天疱疮和叶天疱疮)孤儿药物认定。该药物目前正在进行一项针对中度至重度天疱疮患者的3期临床试验（NCT03762265）、一项针对免疫性血小板减少症（ITP）患者的开放标签2期临床试验（NCT03395210）以及针对IgG4相关疾病的试验。

随着这笔收购交易的尘埃落定，Rilzabrutinib的到来不仅增加了赛诺菲在免疫学和炎症领域的在研管线，也会加强赛诺菲在罕见病方面的话语权。

就BTK抑制剂而言，虽然目前只有四款BTK抑制剂上市（分别是：强生和艾伯维的Ibrutinib、阿斯利康Acalabrutinib、百济神州的Zanubrutinib以及小野制药和吉列德合作开发的Tirabrutinib），但全球范围内的竞争不可谓不激烈。根据医药魔方全球新药数据库显示，目前全球共有76款针对BTK靶点的在研药品。

但纵观整个赛道，大多玩家都将重点放在了血液肿瘤等领域，这就造成了这些领域竞争激烈。以四款已上市的一代BTK抑制剂为例，由于他们在适应症方面出现了较高的重叠，竞争较为激烈，销售额方面出现了较大的悬殊。

相较于2018年仅6200万美元的年销售额，Acalabrutinib在2019年的销售表现可谓突飞猛进，但与Ibrutinib的80.65亿美元年销售额相比，它的数据依旧显得有些惨淡。而百济神州Zanubrutinib在2020年Q1的美国销售额仅为72万美元，而其在中国的销售才刚刚开始。未来将如何，我们仍未可知，但以目前的数据来看，不禁让人有些担忧。

而Tirabrutinib目前也只在日本获批上市，前景如何，我们也无从窥见。但我们可以从目前一代BTK抑制剂的厮杀中窥见整个BTK赛道未来：上一辈（一代BTK抑制剂）的“恩怨”尚未完结，新一代（二代BTK抑制剂）的“较量”早已开始。

来看一下二代BTK抑制剂中较为突出的两位：默沙东麾下的ARO-531以及礼来旗下的LOXO-305。

• ARQ-531原是ArQule公司旗下一款在研药物，后随着默沙东以27亿美元的收购，归入默沙东麾下。其是一种高度选择性的可逆抑制剂，可以阻断野生型BTK和C481S突变形式的酶，而C481S突变形式通常与对其他BTK抑制剂的耐药性有关。在早期临床试验中，ARQ-531显示出用于治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)和Richter’s综合征患者的可控的安全性和抗肿瘤活性的早期迹象。

• LOXO-305则是跟着LOXO公司一同并入礼来旗下。它是一种研究性、高度选择性、非公价的二代BTK抑制剂。根据礼来方面公布的数据显示，在所研究的所有剂量下，LOXO-305在已接受各种既往疗法并表现出不同获得性耐药分子机制的B细胞白血病和淋巴瘤患者中产生了客观缓解，包括BTK耐药、BTK不耐受、BCL2耐药的慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

虽然两家的BTK抑制剂尚未上市，但竞争已经开始，这一点我们从他们的在研适应症就可窥见。而值得留意的是，这两款二代BTK抑制剂都针对了一代BTK抑制剂产生的耐药性做出了相应的改良策略，这如同一只只伺机而动的猎手等待猎物疲软，好一举拿下他们的领地。

CLL、MCL等领域可谓群狼环伺，而赛诺菲此次押注的两款BTK抑制剂均处于竞争压力较小的领域，如多发性硬化症等。而赛诺菲是否会在这些领域为自己的BTK抑制剂拼出一条康庄大道，也仍需时间的验证。我们期待未来赛诺菲能有好消息传来！

参考资料

1、https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-08-17-07-00-00/

2、https://www.sanofi.com/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Global/Sanofi-COM/Home/common/docs/investors/2020_04_23_BTKi_slides_IR_Call_Final.pdf?

3、https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2017/2017-11-09-12-58-00

4、https://www.fiercebiotech.com/biotech/sanofi-goes-all-principia-paying-3-7b-to-take-full-control-late-phase-ms-asset

5、https://www.principiabio.com/clinical-studies/

6、https://mp.weixin.qq.com/s/M460Isq8Yf0GocY4Q_c7pA

7、https://mp.weixin.qq.com/s/HBU7D3o7c9jaScNb3qcH0Q

8、https://www.merck.com/news/merck-to-acquire-arqule-advancing-leadership-in-oncology/

9、http://news.bioon.com/article/6749281.html

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